2016年04月20日
内容提要
欧盟拟采取措施降低SGLT2抑制剂的酮症酸中毒风险
欧盟拟采取措施降低Tysabri的罕见脑部感染PML风险
日本更新氨氯地平的安全性信息
日本提示伊曲康唑的间质性肺炎的风险
日本提示哌拉西林钠的急性全身发疹性脓疱病风险
加拿大警示哌拉西林的药物超敏反应综合征
英国发布厄洛替尼的适应症重要变更信息
英国发布丙戊酸钠与异常妊娠结局风险的最新宣传资料
欧盟拟采取措施降低SGLT2抑制剂的酮症酸中毒风险
2016年2月12日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息称，药物警戒风险评估委员会（PRAC）已完成了对SGLT2抑制剂的审查，并提出使糖尿病酮症酸中毒风险最小化的建议。
SGLT2（钠-葡萄糖2型转运体）抑制剂是用于治疗2型糖尿病的药物，可以阻断肾脏中被称为SGLT2的蛋白，当血液在肾脏过滤时，这种蛋白可以从尿液中回收葡萄糖进入血液。通过阻断SGLT2的作用，这些药物会导致更多的葡萄糖通过尿液清除，从而降低了血中葡萄糖的含量。目前有三个SGLT2抑制剂在欧盟获得授权：坎格列净、达格列净和恩格列净，以下列商品名销售（单独或联合二甲双胍）：Ebymect、Edistride、Forxiga、Invokana、Jardiance、Synjardy、Vokanamet和Xigduo。
糖尿病酮症酸中毒是由于低胰岛素水平引起的严重糖尿病并发症。服用SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病时发生这种情况较为罕见，且许多病例是非典型的，患者的血糖未达到预期的高水平。糖尿病酮症酸中毒的非典型表现可能会延误诊断和治疗。因此即使服用SGLT2抑制剂的患者血糖水平不高，如有症状符合条件，医疗卫生专业人员也应考虑发生酮症酸中毒的可能性。
服用这些药物的患者应了解糖尿病酮症酸中毒的症状，包括快速消瘦、恶心或呕吐、腹痛、极度口渴、呼吸深快、意识混乱、异常困倦或疲倦、呼吸中有甜味、口中有甜味或金属味，或是在尿液或汗液中有不同气味。如果有任何的这类症状，患者应联系他们的医疗卫生专业人员。如果怀疑或确认为糖尿病酮症酸中毒，应立即停用SGLT2抑制剂，除非确认酮症酸中毒是由其它原因引起的或已解决，方可重新开始治疗。如果患者存在酮症酸中毒的危险因素，医疗卫生专业人员应慎重给药，并告知患者其危险因素，这些因素包括胰岛素分泌细胞储备量少，病情限制食物摄入或可导致严重脱水，由于疾病、手术或酒精滥用使胰岛素突然较少或对胰岛素的需求增加。此外，PRAC建议因重大外科手术或严重疾病住院的患者暂时停止SGLT2抑制剂治疗。
在2型糖尿病的治疗中，SGLT2抑制剂的获益仍大于风险。PRAC提醒医疗卫生专业人员这些药物并未被批准用于治疗1型糖尿病，并指出一些酮症酸中毒是在超说明书用药的情况下发生的。
PRAC的建议将转发给人用药品委员会（CHMP），作为机构的最终意见。审查程序的最后阶段是欧洲委员会采纳的一个适用于所有欧盟成员国的具有法律约束力的决定。
（EMA网站）
欧盟拟采取措施降低Tysabri的脑部感染PML风险
2016年2月12日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息称，药物警戒风险评估委员会（PRAC）已完成了对Tysabri（那他珠单抗）的审查，并提出Tysabri治疗后发生罕见脑部感染PML风险的最小化更新建议。
多发性硬化症药物Tysabri（那他珠单抗）治疗后出现的进行性多灶性白质脑病（PML）是由约翰·坎宁安（JC）病毒所引起的罕见的、非常严重的脑部感染。
近期研究表明，当疾病无症状（仍处于初起阶段）时及早检测和治疗PML对于限制脑损伤和疾病造成残疾的程度是极为重要的。可通过核磁共振成像（MRI）扫描检测到无症状的PML病例。在这些数据的基础上，PRAC得出结论，应考虑对PML高危患者进行更频繁的MRI扫描（如每3个月至6个月）。
接受Tysabri治疗的患者出现PML的已知风险因素是存在JC病毒抗体（表明患者已暴露于病毒），接受Tysabri治疗2年以上，在开始Tysabri治疗之前曾使用免疫抑制剂（可降低免疫系统活性药物）。研究认为，具备所有三个危险因素的患者发生PML的风险更高。
临床研究的新数据表明，在开始接受Tysabri治疗前未使用免疫抑制剂治疗的患者，其抗体水平（指数）与PML的风险水平存在相关性。更具体地说，目前的证据表明，当抗体指数值为0.9或以下时PML的风险很小且低于先前的估计，而当已接受Tysabri治疗达2年以上的患者的抗体指数值大于1.5时其PML的风险大幅增加。因此PRAC得出的结论是，在接受Tysabri治疗前未使用免疫抑制剂以及已接受Tysabri治疗达2年以上的抗体指数高的患者发生PML的风险更高。
对于发生PML风险较高的患者，只有当Tysabri治疗的获益大于风险时才继续治疗。对于抗体指数低的患者以及开始Tysabri治疗前未使用免疫抑制剂的患者，PRAC建议在患者接受Tysabri治疗2年以上之后每6个月重复一次抗体检测。对于JC病毒抗体检测为阴性患者，应每6个月重复一次抗体检测。如在任何时候怀疑发生PML，必须立即停止Tysabri治疗直至排除PML。
PRAC的建议将转发给人用药品委员会（CHMP），作为机构的最终意见。审查程序的最后阶段是欧洲委员会采纳的一个适用于所有欧盟成员国的具有法律约束力的决定。
（EMA网站）
日本更新氨氯地平的安全性信息
2016年1月12日，厚生劳动省（MHLW）和药品医疗器械管理局（PMDA）建议在氨氯地平，以及阿齐沙坦、富马酸阿利吉仑、厄贝沙坦、米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、阿托伐他汀钙水合物与氨氯地平的复方制剂说明书中列出暴发性肝炎、粒细胞缺乏症（坎地沙坦和缬沙坦制剂除外）、横纹肌溶解症风险，作为临床显著的不良反应。
氨氯地平适用于高血压和心绞痛。除高血压或心绞痛外，氨氯地平联合阿托伐他汀用于高胆固醇血症或家族性高胆固醇血症治疗。上面列出的其他复方产品仅可用于高血压。
过去的3年中，日本服用氨氯地平的患者报告了2例暴发性肝炎、1例粒细胞缺乏症和3例横纹肌溶解症，且不能排除其中的部分病例的因果关系。此外，在接受氨氯地平和阿托伐他汀联合治疗的患者中共报告了6例横纹肌溶解症。为此，根据调查和专家的建议，MHLW/ PMDA决定修订相关药品的说明书。
（摘自《WHO Pharmaceutical Newsletter》2016年第1期）
日本提示伊曲康唑的间质性肺炎的风险
2016年1月12日，日本厚生省发布信息，建议修订伊曲康唑胶囊、口服溶液和注射剂的产品说明书和标签，以包括间质性肺炎的不良反应。日本厚生省在使用伊曲康唑的日本患者中收到了2例间质性肺炎相关的病例报告，其中1例的因果关系不能排除，然而这2例患者是超说明书使用伊曲康唑， 2例患者均未死亡。伊曲康唑用于真菌感染的治疗及预防。不同剂型针对不同形式的真菌感染，例如：胶囊用于脚气型感染；口服溶液作为某些存在中性粒细胞减少风险患者的预防用药（造血干细胞移植患者）；注射剂用于治疗发热性中性粒细胞减少症。
（摘自《WHO Pharmaceutical Newsletter》2016年第1期）
日本提示哌拉西林钠的急性全身发疹性脓疱病风险
2016年1月12日，日本厚生省宣布对哌拉西林钠产品的产品说明书进行修订，增加急性全身发疹性脓疱病的不良反应。 哌拉西林钠是一种抗生素，用于治疗由微生物菌株所引起的感染，例如金黄色葡萄球菌、链球菌和克雷伯氏菌。它适用于肺部感染、腹腔感染、复杂性尿路感染和其他感染。在使用哌拉西林和他唑巴坦/哌拉西林钠水合物治疗的日本患者中曾有发生急性全身发疹性脓疱病的病例（在过去的3年中无发生急性全身发疹性脓疱病的病例）。根据现有证据以及专家建议，日本厚生省决定修改哌拉西林钠产品说明书。
（摘自《WHO Pharmaceutical Newsletter》2016年第1期）
加拿大警示哌拉西林的药物超敏反应综合征
2016年2月24日，加拿大卫生部发布信息，警示含哌拉西林药品（单药或与他唑巴坦的复方制剂）的药物超敏反应综合征风险，即伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的皮疹反应（Drug Reaction/Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms，DRESS)。
哌拉西林是一种可单独使用或与增强哌拉西林活性的产品（他唑巴坦）联合使用的抗生素。两种产品均为静脉给药或肌肉给药，用于治疗不同类型的感染。在发布了哌拉西林和他唑巴坦复方制剂的DRESS病例后，加拿大卫生部对所有含哌拉西林的产品进行了安全性评估。加拿大卫生部经过评估得出结论认为：有证据表明在哌拉西林和他唑巴坦的复方制剂与DRESS之间存在相关性。此外，不能排除哌拉西林自身对DRESS的协同作用。加拿大卫生部已开始更新哌拉西林/他唑巴坦复方制剂的处方信息以包含DRESS风险的警告信息，同时也警示DRESS可能也是哌拉西林单药治疗的一种潜在的副作用。DRESS描述了一组罕见但严重的、潜在危及生命的药品不良反应，如发热、严重皮疹伴脸部浮肿或身体大面积皮肤剥落等。这些反应通常发生于开始使用药物后2周到2个月。
在加拿大卫生部进行评估时，加拿大报告了两例怀疑与哌拉西林和他唑巴坦的复方制剂相关的DRESS。进一步分析评价认为两例DRESS与哌拉西林/他唑巴坦复方制剂存在相关性。加拿大卫生部对已发表的科学与医学文献进行了评估，发现了17例已发表的哌拉西林/他唑巴坦复方制剂与DRESS可能相关的病例。17例病例中有1例导致死亡，然而由于患者之前存在的原患疾病，不能确定DRESS是否由该复方制剂直接作用引起的。10例DRESS报告停药后恢复或经过治疗后恢复，其他6例由于报告中所包含的信息不完整无法进一步评价。经过对17例患者所做的进一步调查表明，不能排除哌拉西林单药所起的作用。
因此，加拿大卫生部经过评估得出结论认为：有证据表明在哌拉西林和他唑巴坦的复方制剂与DRESS之间存在相关性。此外，不能排除哌拉西林自身对DRESS的协同作用，并已经开始更新哌拉西林/他唑巴坦的产品说明书以包含这一警示信息。
（加拿大卫生部网站）
英国提示厄洛替尼适应证信息的重要变更
2016年1月14日，罗氏制药有限公司（以下简称“罗氏”）在英国药品和健康产品管理局（MHRA）网站致信医疗卫生人员，提示厄洛替尼（商品名“特罗凯”）处方信息的重要变更，变更后其一线维持治疗的适应证仅限用于表皮生长因子受体（EGFR）激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
本次处方信息变更是根据IUNO研究的结果，IUNO研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。研究选择经4周期含铂类药品化疗后肿瘤无进展的无EGFR激活突变（19号外显子缺失或21号外显子L858R突变）的晚期NSCLC患者，对比厄洛替尼维持治疗与疾病进展后使用厄洛替尼治疗的疗效。患者被随机分配至厄洛替尼维持治疗组或安慰剂维持治疗组，待疾病进展后分别接受化疗/最佳支持治疗或厄洛替尼治疗。
与被随机分配至安慰剂维持治疗的患者（待疾病进展后接受厄洛替尼治疗）相比，被随机分配至厄洛替尼维持治疗的患者（待疾病进展后接受化疗治疗）的总生存期（OS）未见明显改善（HR=1.02, 95% CI，0.85-1.22，P=0.82）。在维持治疗阶段，与接受安慰剂维持治疗的患者相比，接受厄洛替尼维持治疗的患者的无进展生存期（PFS）也未见明显改善（HR=0.94，95% CI，0.80-1.11，p=0.48）。被随机分配至安慰剂维持治疗的患者中，有248人（77.3%）接受了二线厄洛替尼治疗；被随机分配至厄洛替尼维持治疗的患者中，有162人（50.3%）接受了二线化疗。二线厄洛替尼的中位治疗时间是2.6个月（0-25个月），二线化疗的中位治疗时间是2.1个月（0-12个月）（主要为多西他赛，其次是培美曲塞和其他化疗方案）。IUNO临床研究结果显示厄洛替尼用于无EGFR活性突变患者的维持治疗无生存获益。厄洛替尼用于具有EGFR活性突变（外显子19缺失或外显子21 L858R突变）肿瘤患者的维持治疗则不受IUNO研究结果影响。
根据IUNO研究数据，厄洛替尼不再适用于无EFGR激活突变患者的一线维持治疗。因此，产品特征摘要中的非小细胞肺癌已被修改为上述部分总结的适应证。由原文：“特罗凯还可用于经4周期标准的含铂方案一线化疗后疾病稳定的局部晚期或转移性NSCLC患者的单药维持治疗。”更改为：“特罗凯还可用于EGFR激活突变和经一线化疗后疾病稳定的局部晚期或转移性NSCLC患者的转换维持治疗。”
（MHRA网站）
英国发布丙戊酸钠与异常妊娠结局风险的最新宣传资料
2015年1月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）告知子宫内暴露于丙戊酸钠的儿童存在发育性疾病与先天性畸形的高风险。为了进一步提高在怀孕期间应用丙戊酸钠的风险意识，MHRA要求医师在与服用丙戊酸钠的育龄妇女和女孩讨论这些风险时使用下面的新宣传资料。2016年晚些时候，含丙戊酸钠药物的外包装上将包括女性出现不良妊娠结局的风险警告。
风险与预防总结
在子宫内曾暴露于丙戊酸钠的儿童存在严重发育障碍（高达30-40%的病例）和先天性畸形（约10%的病例）的高风险。
除非其他治疗无效或患者不耐受，否则不应为女性儿童、女性青少年、育龄妇女或孕妇开具丙戊酸钠。
必须由具备治疗癫痫或双相情感障碍经验的医师开始并监督丙戊酸钠治疗。
在评估常规治疗首次开具丙戊酸钠时，在女性儿童进入青春期或妇女计划怀孕或已怀孕时，应仔细权衡丙戊酸钠治疗利弊。
必须确保所有的女性患者都已被告知并理解：
怀孕期间服用丙戊酸钠的相关风险；
需要采取有效的避孕措施；
在治疗时需定期复查；
如果女性患者计划怀孕或已怀孕，需立即就诊。
专家（神经科、精神科和儿科医生）
使用以下宣传资料来帮助管理风险并使上述风险最小化。在进行专科治疗时应确保按流程操作以满足这些要求，该手册列出：
全面概述了育龄妇女和孕妇使用丙戊酸钠的风险，指出当决定对育龄妇女和女孩进行丙戊酸钠治疗时应考虑的问题和采取的措施。
无论何时，如果育龄妇女或女孩需要丙戊酸钠治疗或继续治疗，使用检查表来询问她是否已经完全理解告知她的所有必要信息。将完成的检查表放入她的病历中，作为医师与患者谈话的永久记录。
当考虑给予育龄妇女或女孩丙戊酸钠治疗时，给她或她的陪护人员丙戊酸钠治疗患者指导，并确保她理解其中所包含的信息。
皇家儿科和儿童健康学院的儿科医师也应该向患儿父母或陪护人员提供丙戊酸钠的相关信息。
药剂师
向育龄妇女或女孩分发丙戊酸钠药物时，给她一张患者卡，除非她确定已有一张。
鼓励她阅读卡片并填写姓名和日期，强化她自己有责任去考虑卡片中所包含的信息。
如果从事药物品分发工作，确保按流程操作以满足这些要求。
请在黄卡（还可见曾在妊娠期间用药的妇女或儿童出现的不良反应报告指南）上继续报告丙戊酸钠或其他药物的任何可疑的不良反应。
全科医师
必须由具备治疗癫痫或双相情感障碍经验的医师开始并监督丙戊酸钠治疗。
对于正在接受丙戊酸钠治疗的育龄妇女和女孩，应考虑安排相关专家进行治疗必要性的评估。
如果一名正在服用丙戊酸钠的女性告诉医师她已怀孕或计划怀孕，让她去找对其进行治疗的专科医生。
请在黄卡（还可见曾在妊娠期间用药的妇女或儿童出现的不良反应报告指南）上继续报告丙戊酸钠或其他药物的任何可疑的不良反应。
超适应症用药：风险及建议仍然适用
在英国，不允许丙戊酸钠用于治疗癫痫或双相情感障碍以外的其他疾病。然而，这些药物有时会被“超适应症用药”（如偏头痛或慢性疼痛）。如果医师正在考虑开始或继续这样的治疗，本文中所述的风险和建议同样适用。
监测风险最小化措施的效果
将通过处方数据和对患者认知水平的评价对上述风险最小化措施的效果进行持续监测。在得到可用信息后，结果将发布。如同所有的药品一样，MHRA将继续监测丙戊酸钠的安全性和疗效，以评估是否需要采取进一步的监管措施。
（MHRA网站）
药品不良反应信息通报（第70期）
警惕注射用单磷酸阿糖腺苷严重不良反应及超适应症用药风险
2016年04月20日
单磷酸阿糖腺苷是一种人工合成的腺嘌呤核苷类抗病毒药，其药理作用是与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成。临床用于治疗疱疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染。近年来，国家药品不良反应病例报告数据库中注射用单磷酸阿糖腺苷的报告数量呈快速增长趋势，严重不良反应报告较多，超适应症用药现象比较突出，14岁以下儿童使用注射用单磷酸阿糖腺苷发生不良反应的报告约占80%。
一、不良反应报告整体情况
2004年1月1日至2015年12月31日，国家药品不良反应病例报告数据库中有关注射用单磷酸阿糖腺苷病例报告共计4118份。注射用单磷酸阿糖腺苷不良反应主要累及系统为皮肤及其附件损害（47.14%）、全身性损害（13.91%）、胃肠损害（13.76%），不良反应报告主要涉及14岁以下的儿童，占80.47%。其中严重不良反应报告208份，占总报告数的5.05%，涉及不良反应表现402例次，主要累及全身性损害（33.33%）、皮肤及其附件损害（24.38%）、免疫功能紊乱和感染（9.95%）、心血管系统损害（9.95%）等，不良反应主要表现为高热、过敏性休克、紫绀、呼吸困难、抽搐、白细胞减少等。
二、严重不良反应情况
注射用单磷酸阿糖腺苷可引起严重的过敏反应，如过敏性休克等。严重病例报告中过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难、紫绀等严重过敏反应的病例占该药严重报告数的61.97%。注射用单磷酸阿糖腺苷还可能会引起精神障碍和神经系统损害（占11.54%），主要不良反应表现有震颤、四肢麻木、惊厥、意识障碍、幻觉、错乱等。注射用单磷酸阿糖腺苷也可能会发生血液系统损害（占6.25%），主要表现为骨髓抑制、红细胞减少、白细胞减少、血小板数减少等。
典型病例：患儿，男，4岁，因疱疹性咽峡炎脉滴注单磷酸阿糖腺苷针0.1g，大约10分钟后出现惊厥、双眼向上凝视、牙关紧闭、口唇紫绀、手脚抽搐，头偏向一侧，立即停止给药，给予安乃近针滴鼻，进行吸氧，患儿抽搐1分钟后，症状得到控制，30分后，患儿病情稳定。
三、超适应症用药情况
注射用单磷酸阿糖腺苷在我国批准的适应症为“用于治疗疱疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染”，但在监测数据分析中发现存在严重超适应症用药的现象，约占总报告数的79.98%，如用于支气管炎、肺炎（25.50%）、呼吸道感染（23.65%）、扁桃体炎（4.52%）、手足口病（3.78%）等。单磷酸阿糖腺苷的药理作用是与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成，只对DNA病毒有效，而引起支气管炎、肺炎、手足口等常见病毒如鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒等均为RNA病毒，不宜应用单磷酸阿糖腺苷治疗。
典型病例：患儿，女，7岁，因恶寒、发热、鼻塞、打喷嚏使用注射用单磷酸阿糖腺苷0.1 g。用药半小时患儿出现头晕、面色苍白、呼吸困难，立即停药，测血压68/49mmHg，给予肾上腺素0.5 mg加生理盐水5 ml静脉注射，地塞米松5 mg加生理盐水3 ml静脉注射，异丙嗪15 mg肌肉注射，30分钟后血压升至90/60mm Hg，心率100次/分钟，临床症状逐渐缓解。
四、相关建议
1. 注射用单磷酸阿糖腺苷容易发生严重过敏反应，如过敏性休克，过敏样反应、呼吸困难等，还可能会引起精神障碍和神经损害以及骨髓抑制等。医务人员在使用本品前应详细询问患者的过敏史，对本品所含成份过敏者禁用，过敏体质者慎用。给药期间密切观察患者，一旦出现异常应立即停药并进行救治。
2. 注射用单磷酸阿糖腺苷在临床使用中超适应症用药现象比较突出，医务人员使用本品时应按照药品说明书严格控制适应症。注射用单磷酸阿糖腺苷目前尚无儿童应用本品的安全性和有效性的系统研究资料，用于儿童治疗时应权衡利弊。
3. 生产企业应当加强对单磷酸阿糖腺苷的安全性监测，尤其关注儿童用药的安全性问题，同时加强对医务人员的宣传培训，确保产品安全性信息及时传达给医生和患者，指导临床合理用药，以减少严重不良反应的发生，最大程度保障患者的用药安全。
（CFDA网站）